Portfólio de Embriologia


AULA TEÓRICA 10 – Células troncos

Posted in Uncategorized por bruno89 em outubro 15, 2008

Na aula de hoje a professora Cláudia nos deu uma aula sobre células tronco. Ela nos mostrou como o esse estudo é relativamente recente e como é dinâmico. Alguns termos usados a poucos anos atras já estão  ultrapassados. Foi uma das aulas mais legais que eu tive na faculdade.

 

As células-tronco, também conhecidas como células-mãe ou células estaminais, são células que possuem a melhor capacidade de se dividir dando origem a células semelhantes às progenitoras.

As células-tronco dos embriões têm ainda a capacidade de se transformar, num processo também conhecido por diferenciação celular, em outros tecidos do corpo, como ossos, nervos, músculos e sangue. Devido a essa característica, as células-tronco são importantes, principalmente na aplicação terapêutica, sendo potencialmente úteis em terapias de combate a doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, diabetes tipo-1, acidentes vasculares cerebrais, doenças hematológicas, traumas na medula espinhal e nefropatias.

O principal objetivo das pesquisas com células-tronco é usá-las para recuperar tecidos danificados por essas doenças e traumas. São encontradas em células embrionárias e em vários locais do corpo, como no cordão umbilical, na medula óssea, no sangue, no fígado, na placenta e no líquido amniótico. Nesse último local, conforme descoberta de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Wake Forest, no estado norte-americano da Carolina do Norte, noticiada pela imprensa mundial nos primeiros dias de 2007.

fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula-tronco

Abaixo um texto q aborda aspectos importantes sobre células tronco e as dificuldades encontradas para usá-las.

Obstáculos no caminho que leva da promessa terapêutica aos tratamentos reais em seres humanos
por Robert Lanza e Nadia Rosenthal

 
 
 

Como acontece com frequência em ciência, a pesquisa com células-tronco gerou tantas perguntas novas quanto as que respondeu, mas o campo vem avançando. Testes preliminares com células-tronco humanas adultas no tratamento de doenças cardiovasculares estão produzindo resultados encorajadores e certamente conduzirão a testes mais abrangentes. Testes terapêuticos de derivadas de células TE humanas em doenças neurodegenerativas provavelmente são iminentes.

As células-tronco trazem a possibilidade de regenerar partes debilitadas do corpo e de curar doenças que ainda desafiam os tratamentos com drogas. Os pacientes se enchem de esperança com os relatos das propriedades quase miraculosas dessas células, mas muitos dos estudos científicos mais comemorados foram refutados posteriormente, e outros dados foram distorcidos em debates não sobre a técnica, mas sobre a moralidade de retirar essas células de embriões humanos.

Alegações provocativas e conflitantes deixam o público (e a maioria dos cientistas) confusos quanto à viabilidade de tratamentos com células-tronco. Caso as restrições legais e de financiamento nos EUA e em outros países fossem removidas de imediato, os médicos seriam capazes de começar tratamentos com células-tronco no dia seguinte? Provavelmente não. Muitos obstáculos técnicos precisam ser superados e muitas questões sem resposta precisam ser solucionadas antes de podermos utilizar as células-tronco com segurança.

Por exemplo, a simples identificação de uma célula-tronco verdadeira pode ser complicada. Precisamos primeiro saber se as células em estudo realmente possuem a capacidade de atuar como a fonte, ou como o “tronco”, para outros tipos de célula, enquanto permanecem em estado genérico. Mas, mesmo com exames minuciosos e exaustivos, não é possível distingui-las por sua aparência. É seu comportamento que as define.

As mais versáteis são as células-tronco embrionárias (TE), isoladas pela primeira vez em camundongos há mais de 20 anos. As células TE vêm da região de um embrião muito jovem que, no desenvolvimento normal, forma as três camadas germinativas distintas de um embrião mais maduro e, em última análise, todos os diferentes tecidos do corpo. Células TE retêm esse potencial para produzir qualquer tipo de célula no organismo, o que as torna pluripotentes.

A maioria das linhagens de células TE humanas existentes no mundo foram derivadas de embriões criados por fertilização in vitro. Descobriu-se que elas podem se diferenciar em diversos tipos de célula em uma placa de cultura, mas está cada vez mais claro que nem todas as linhagens de células TE humanas são iguais.

Algumas linhagens se diferenciam em apenas certos tipos de células; outras crescem lentamente no meio de cultura. A fim de garantir que essas células sejam pluripotentes antes de utilizá-las em pesquisas, um grupo de biólogos americanos e canadenses propôs dois tipos de teste, que já são comuns em estudos de células TE não-humanas. Um deles envolve a injeção de células TE no tecido de um animal; caso se forme um teratoma (um tumor característico, contendo células de todas as três camadas embrionárias), fica comprovada a sua pluripotência. Outra forma de testar supostas células TE consiste em marcá-las e depois injetá-las em um embrião em desenvolvimento. Quando o animal nasce, se as células marcadas aparecerem em todos os seus tecidos, a linhagem é considerada pluripotente. O teste de células-tronco embrionárias humanas dessa forma, entretanto, criaria um animal quimérico, com DNA humano espalhado por seu organismo, perspectiva que muitos acham eticamente desconfortável. E mais: o fato de as células passarem por esse último teste nem sempre garante que irão se diferenciar em laboratório.
A fim de descobrir marcadores mais confiáveis, realmente capazes de distinguir células TE pluripotentes, pesquisam quais genes são ligados ou desligados em diversos momentos nas células TE de cultura. Tal perfil de expressão gênica não apenas garantiria uma maneira de identificar células TE pluripotentes, mas também daria uma visão das propriedades que lhe conferem a característica de “tronco”. Infelizmente, até agora os perfis de expressão gênica das células TE geraram apenas resultados conflitantes, e a busca por uma assinatura clara, que caracterize as células TE, continua.

Conversa com Neurônios

QUANDO SÃO SIMPLESMENTE LARGADAS em uma placa de cultura, as células TE se diferenciam espontaneamente em uma miscelânea de tecidos. Com produtos químicos, freqüentemente conseguimos levá-las a se transformar em um tipo específico de célula. Mas elas parecem preferir certos tecidos – viram facilmente aglomerados de células cardíacas que batem, por exemplo -, enquanto outros são muito mais difíceis de produzir.

Como ainda não entendemos os sinais que instruem as células a escolher determinado caminho durante o desenvolvimento embrionário, os pesquisadores vêm estudando seu “nicho” natural, a fim de entender possíveis indícios ambientais.

Mas derivar células é apenas metade da batalha. Células TE podem produzir com facilidade placas cheias de neurônios, por exemplo, mas eles só terão utilidade se puderem ser inseridos em um cérebro vivo, criando conexões e “conversando” com os neurônios a seu redor. Em 2001, os pesquisadores acreditaram ter conseguido um grande avanço quando Ronald McKay, dos Institutos Nacionais de Saúde, relatou ter gerado células produtoras de insulina (importante objetivo na pesquisa de células-tronco) a partir de células TE de camundongos. No ano passado, no entanto, Douglas A. Melton, da Universidade Harvard, reproduziu o experimento de McKay e descobriu que as células haviam absorvido insulina do meio de cultura, em vez de produzi-la.

O ideal seria injetar células TE na parte do organismo que necessita de regeneração, deixando que elas obtenham as informações necessárias do ambiente. A pluripotência das células TE, no entanto, torna essa alternativa perigosa demais para terapias em seres humanos. As células poderiam formar um teratoma, ou se diferenciar em um tipo de tecido indesejável, ou ambos. Em experimentos com animais, existem diversos relatos de teratomas com dentes totalmente formados.

Em vez de se arriscar a criar um tumor ou um dente no cérebro ou no coração de um paciente com injeções diretas de células TE, ou de tentar produzir tecidos funcionais específicos, muitos pesquisadores vêm buscando um meio-termo. Ao forçar as células TE a assumir um estágio progenitor mais estável, mas ainda flexível, antes de usá-las, somos capazes de evitar a diferenciação descontrolada, ao mesmo tempo que conseguimos tirar vantagem das informações ambientais para a geração das células desejadas.

Mesmo quando essas células pro-genitoras conseguem se ambientar e iniciar a geração de novos tecidos, ainda estão sujeitas ao ataque do próprio organismo do paciente. Elas têm a mesma probabilidade de rejeição de um órgão transplantado, pois possuem proteínas de superfície, ou antígenos, que permitem que o sistema imune reconheça invasores. Centenas de combinações de diferentes tipos de antígenos são possíveis, o que significa que, para a criação de um banco de células com combinações imunológicas adequadas à maioria dos pacientes, seriam necessárias centenas de milhares de linhagens, e isso exigiria milhões de embriões descartados de clínicas de fertilização.

Alguns pesquisadores especulam que isso não seria necessário, pois é possível insensibilizar pacientes às derivadas das células TE, ou ainda reduzir as propriedades antigênicas das próprias células. Todavia, isso ainda não foi demonstrado. No momento, a única forma segura de evitar o problema da rejeição imunológica é a criação de uma linhagem de células TE com material genético do próprio paciente, por meio de transferência nuclear, ou clonagem. Essa técnica já gerou considerável controvérsia e terá de superar seus próprios obstáculos de ordem prática, mas também já produziu resultados enco-rajadores na geração de tecidos deficientes em experimentos com animais.

A clonagem pode ser vista como uma forma de restaurar o potencial embrionário das células adultas de um paciente. O corpo humano é composto por mais de 200 tipos de célula, e, nos mamíferos, uma vez que uma célula se diferencia em um deles, não há como voltar atrás. Chamamos esse tipo de célula de “terminalmente diferenciada”. Uma exceção é quando o núcleo, contendo o material genético de um óvulo não-fertilizado, é extraído, sendo substituído pelo núcleo de uma célula somática (não-sexual), implantado no óvulo. Este passa a se comportar como se tivesse sido fertilizado, começando a divisão, como um embrião normal. As células TE derivadas desse embrião contêm o DNA da célula somática do doador, que terá sido reprogramada – restaurada a um estado de pluripotência.

Um de nós (Lanza) recentemente demonstrou que células-tronco parcialmente diferenciadas de um embrião de camundongo clonado podem ser injetadas no coração do camundongo doador. Elas foram ao ponto danificado por um ataque cardíaco e substituíram 38% do tecido cicatrizado por tecido cardíaco saudável em um mês (ver ilustração acima). Neste ano, pela primeira vez, a transferência nuclear de células somáticas, ou SCNT, na sigla em inglês, produziu uma linhagem de células TE humanas. Woo Suk Hwang e colegas da Universidade Nacional de Seul anunciaram ter conseguido, através de SCNT, criar um embrião humano, cultivado até se tornar um blastocisto, gerando uma linhagem pluripotente de células TE.

Mutação Genética

COMO A EQUIPE DE HWANG dispunha de 242 óvulos doados, eles foram capazes de experimentar, a cada passo, com diversas técnicas, ritmos e condições. Mesmo assim, conseguiram apenas uma única linha de célula TE – e os pesquisadores não estão seguros sobre qual dos métodos foi o responsável pelo sucesso.

Os cientistas ainda não sabem se a reprogramação ou algum outro aspecto da manipulação desses embriões poderiam introduzir mutações genéticas que predisponham as células TE ao envelhecimento ou ao câncer. Mutações genéticas hereditárias, como as que causam hemofilia ou distrofia muscular, também teriam de ser corrigidas antes de as células do próprio paciente serem empregadas para a criação de células TE. No entanto, técnicas para modificações específicas do gene defeituoso, conduzidas rotineiramente em células TE de camundongos, já foram aplicadas com sucesso a células TE humanas.

A saúde das células TE derivadas de embriões clonados também é questionada, uma vez que experiências desse tipo esbarram em uma taxa muito elevada de deformidades e mortalidade. No entanto, quando o potencial de uma linhagem de células TE clonadas é testado, através da injeção das células em um blastocisto em desenvolvimento, os animais resultantes são normais. Isso sugere que, embora a clonagem reprodutiva seja imprevisível demais para ser usada em seres humanos, as células TE derivadas por meio de transferência nuclear são equivalentes a células TE normais, pelo menos para fins terapêuticos.

Problemas de segurança parecidos também precisam ser solucionados em outra técnica que produz células TE. Em um processo chamado partenogênese (em grego, “concepção virgem”), um óvulo não-fertilizado pode ser quimicamente induzido a iniciar divisão celular. Esses pseudo-embriões, ou partenotas, são consideravelmente mais fáceis de cultivar que embriões criados por transferência nuclear. Em estudo com animais, partenotas produziram células TE capazes de se diferenciar em muitos tecidos em cultura, e de passar no teste do teratoma, formando células com todas as três camadas germinativas embrionárias.

Ao contrário do que acontece com células normais do corpo, que contêm um conjunto de cromossomos de cada genitor, as partenotas têm um conjunto duplicado dos cromossomos do doador do óvulo. Isso lhes garante um conjunto completo de genes, mas impede sua viabilidade caso seja implantado no útero. Ter um único genitor também significa que as células partenotas carregam metade das potenciais combinações de antígenos, tornando-as muito mais fáceis de serem aceitas pelos pacientes. Um banco com menos de mil linhagens de células TE partenogênicas provavelmente seria suficiente para gerar combinações imunológicas adequadas para a maior parte da população dos EUA.

O tempo para que qualquer tipo de terapia de célula TE seja testado em humanos será determinado não somente por questões científicas ainda sem resposta, mas também por questões políticas. Algumas linhagens derivadas de células TE, mais bem compreendidas e de fácil controle, como neurônios produtores de dopamina ou células epiteliais de pigmento retinal ocular, poderiam estar disponíveis para testes em humanos em menos de dois anos. Enquanto isso, o extraordinário potencial das células-tronco embrionárias vem intensificando a busca por células similares que possam estar envolvidas no processo normal de cura do corpo adulto.

Potencial Oculto

A PELE COMEÇA A SE CONSERTAR logo depois de sofrer qualquer dano. O fígado humano é capaz de regenerar até 50% de sua massa em semanas, similar ao que acontece com a salamandra, que cria um novo rabo para substituir o perdido. Nossos glóbulos vermelhos são substituídos a uma taxa de 350 milhões por minuto. Sabemos que as prolíficas células-tronco devem estar trabalhando em tecidos com capacidade de regeneração tão rápida. Mas há questões quanto a outros órgãos, como o cérebro e o coração, serem capazes de auto-reparo significativo, principalmente porque células que aparentam ser células-tronco também foram recentemente descobertas naqueles tecidos.

As células-tronco mais conhecidas do organismo adulto são as hematopoiéticas, encontradas na medula óssea, fontes de mais de meia dúzia de tipos de células sangüíneas. Sua capacidade de gerar essa variedade, pelo menos dentro de uma família específica de tecido, explica por que já foram descritas como multipotentes.

Existem grandes esperanças de que células-tronco multipotentes similares, encontradas em outros tecidos do organismo, possam ser induzidas a reparar danos, sem que seja necessária a utilização de embriões – ou, melhor ainda, que uma célula-tronco adulta com maior versatilidade, próxima da pluripotência das células embrionárias, possa ser descoberta.

Mas os cientistas apenas começam a investigar se a regeneração natural fica, de alguma forma, bloqueada em tecidos que não se auto-regeneram facilmente e se o desbloqueio de sua capacidade regenerativa é possível. Ainda não se sabe se a própria fonte, bem como o potencial de diversas células-tronco adultas, específicas para tecidos, originam-se dentro deles ou descendem das hematopoiéticas. Tampouco sabemos até que ponto essas células podem ser forçadas a se diferenciar em tecidos funcionais que não o seu, ou se tal transdiferenciação poderia ser reproduzida em um organismo vivo.

A idéia de que certas células-tronco adultas podem ter esse potencial surgiu depois de transplantes de medula óssea em humanos, quando células doadoras foram encontradas em uma vasta gama de tecidos dos receptores. Assim, sob condições adequadas, as células-tronco da medula óssea poderiam contribuir com virtualmente qualquer parte do organismo. (Alegações parecidas já foram feitas sobre as chamadas células-tronco fetais, encontradas no sangue do cordão umbilical, similares a células-tronco hematopoiéticas.)

Os testes feitos diretamente em organismos vivos, no entanto, mostraram pouca evidência de tal plasticidade. Em março, relatos da equipe de Leora Balsam, da Universidade Stanford, e de outra liderada por Charles E. Murry, da Universidade de Washington, descreveram a utilização de potentes métodos de rastreamento a fim de determinar se as células-tronco hematopoiéticas seriam incorporadas a músculos cardíacos danificados, um tecido não-hematopoiético. Nenhum dos grupos detectou a presença de antigas células-tronco nos novos tecidos.

O que se nota com freqüência cada vez maior é a fusão de células-tronco da medula óssea com células do coração, do fígado e do cérebro, sugerindo uma explicação alternativa para a suposta transdiferenciação. Em estudos futuros, será crucial descartar a possibilidade de as células-tronco simplesmente se fundirem às células do local tratado, em vez de gerarem novas.

Ainda assim, células-tronco de tecidos específicos já produziram resultados encorajadores. No estudo alemão Topcare-Ami, com pacientes com severo dano cardíaco causado por infarto do miocárdio, células progenitoras cardíacas dos próprios pacientes foram injetadas diretamente na área danificada. Quatro meses mais tarde, o tecido danificado havia diminuído quase 36% em tamanho, e a capacidade cardíaca dos pacientes, aumentado 10%.

O pequeno número de células-tronco que pode ser isolado em qualquer tecido adulto continua a ser o maior entrave técnico. Na medula óssea de camundongos, células-tronco são raras, apenas uma em 10 mil, e essa proporção pode ser ainda menor em humanos. O cultivo de células-tronco adultas também é sabidamente lento e trabalhoso. Assim como as células embrionárias, sabemos tão pouco sobre os fatores que podem controlar seu desenvolvimento que ainda não temos como prever se um período prolongado em cultura pode causar danos à sua capacidade de restaurar tecidos.

Em vez de caçar as células-tronco de um paciente para removê-las, cultivá-las e reimplantá-las, talvez possamos utilizar suprimentos ocultos do organismo. Evidên-cias sugerem que as células-tronco, tal como as células de tumores metastáticos, respondem a sinais químicos comuns, levando-os até o local danificado. Um de nós (Rosenthal) recentemente demonstrou em camundongos que as células-tronco são capazes de viajar grandes distâncias para chegar a um ferimento, com o auxílio de uma proteína chamada IGF-1 (ver ilustração acima).

Usar a capacidade do próprio corpo de dar início à regeneração de tecidos vai exigir uma melhor compreensão dos papéis de tais sinais químicos. A equipe de Rosenthal já demonstrou que a IGF-1 ajuda a convocar as células-tronco, mas suspeitamos que essa molécula também possa desempenhar papel na reversão de algumas das células danificadas para um estado multipotente, com subseqüente diferenciação nos tecidos necessários. O fenômeno, conhecido como regeneração epimórfica, é a base para a incrível capacidade de salamandras e certos peixes de gerar membros e órgãos inteiros para reposição.

O ideal da medicina regenerativa seria encontrar uma forma de ativar esse tipo de desdiferenciação controlada de tecido adulto – em essência, transformar uma célula terminalmente diferenciada em célula-tronco. Muitos pesquisadores estão procurando as moléculas mágicas capazes de produzir tal transformação, e alguns êxitos de caráter bastante preliminar foram relatados recentemente. Entretanto, a regeneração terapêutica por meio da desdiferenciação ainda está muito distante de ser realidade, e provavelmente virá de uma compreensão muito mais profunda das próprias células-tronco, tanto adultas como embrionárias, e de sua qualidade de “tronco”.

Como acontece com frequência em ciência, a pesquisa com células-tronco gerou tantas perguntas novas quanto as que respondeu, mas o campo vem avançando. Testes preliminares com células-tronco humanas adultas no tratamento de doenças cardiovasculares estão produzindo resultados encorajadores e certamente conduzirão a testes mais abrangentes. Testes terapêuticos de derivadas de células TE humanas em doenças neurodegenerativas provavelmente são iminentes.

Enquanto a fonte adequada de células, tanto para pesquisas como para eventuais aplicações terapêuticas, continuar a ser exaustivamente debatida, restrições nas pesquisas atrasarão o seu progresso. Mas acreditamos que a geração de células de reposição e de órgãos regenerativos são objetivos viáveis e realistas. Os obstáculos são difíceis, mas não intransponíveis.

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